Projectdetails

of


HMGB1 als potentiële sleutel tot ontsteking in het syndroom van Sjögren.

Keywords:
inflammation pharmacology connective tissue disease

Researchers:
prof. F.G.M. Kroese
dr. J. Westra

Nature of the research:
cell culture, animal models, patient material (i.e., tissue/blood/saliva/tears), molecular immunology, pharmacology

Fields of study:
cell biology immunology reumatology

Background / introduction
Het syndroom van Sjögren is een auto-immuunaandoening die leidt tot ontstekingen en daardoor aantasting van speeksel- en traanklieren. Om die reden zijn “droogheidsklachten” (sicca-klachten), zich voornamelijk uitend als droge ogen en mond veel voorkomende symptomen. Net als bij andere auto-immuunziekten komen ook vermoeidheid en malaisegevoelens (algeheel niet fit zijn) veel voor. Naar schatting 0.5 – 1.0% van de algehele bevolking heeft Sjögren, wat voornamelijk bij vrouwen voorkomt: het syndroom komt namelijk maar liefst negen keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Ondanks het feit dat het vrij vaak voor komt, is de ontstaanswijze tot op heden niet geheel bekend. Het syndroom van Sjögren kan zowel primair voorkomen, als secundair bij een andere auto-immuunziekte zoals reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematosus (SLE), sclerodermie of mixed connective tissue disease (MTCD). Naar schatting 20% van de patiënten met SLE heeft tevens Sjögren. Naast aantasting van speeksel- en traanklieren, kunnen ook andere weefsels aangetast raken, waaronder gewrichten, hart, longen en zenuwstelsel. Een gevreesde uiting is de ontwikkeling van lymfomen. Naar schatting één op de dertien patiënten ontwikkelt een lymfoom. Gelukkig betreft dit in de meeste gevallen een relatief goedaardige tumor van de speekselklieren (een zogeheten MALT-lymfoom), maar in enkele gevallen is er sprake van een kwaadaardig (non-)Hogdkinlymfoom. Ondanks het feit dat het relatief vaak voor komt, is de ontstaanswijze tot op heden niet geheel bekend. Op dit moment bestaat er nog geen therapie waarmee Sjögren genezen kan worden. De huidige behandeling is dan ook met name gericht op de symptomen van de ziekte.

The research group:
onderzoek naar systemische lupus erythematosus en het syndroom van Sjögren heeft zich ontwikkeld tot een belangrijke multidisciplinaire onderzoekslijn binnen de afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie en de vakgroep Mondziekten en Kaakchirurgie van het UMCG. Wij hebben momenteel vele PhD en postdoc projecten en een zeer productieve samenwerking met de afdelingen Oogheelkunde, Hematologie en Pathologie. Het onderzoek omvat zowel klinische als translationele aspecten en heeft geresulteerd in meer dan 35 publicaties in vooraanstaande tijdschriften in de afgelopen 5 jaar. Binnen het UMCG wordt de onderzoekslijn ingebed in TRIGR (translationeel Immunologie Groningen) met het centrale thema van Healthy Ageing en auto-immuniteit, die deel uitmaakt van onderzoeksinstituut GUIDE. Nationaal zijn er samenwerkingen met het Erasmus MC Rotterdam en het UMC Utrecht. Internationaal zijn wij deel van de EULAR taskforce voor het syndroom van Sjögren. Onlangs is een substantiële financiering verkregen vanuit het Reumafonds.
Research question / problem definition
Het gebrek aan kennis over de pathogenese van het syndroom van Sjögren beperkt de mogelijkheid tot de ontwikkeling van een potentieel curatieve therapie. De predispostie van het syndroom tot post-menopausale vrouwen suggereert een mogelijke pathogenetische rol van de leeftijdsafhankelijk daling van gonadale hormonen en het anti-apoptotisch effect in het syndroom van Sjögren. Naast hormonale factoren, spelen omgevingsfactoren zoals infecties en fysische stress door roken in combinatie met een ongelukkige genetische achtergrond waarschijnlijk een belangrijke rol in de pathogenese. Verhoogde apoptose en verminderde autofagie kan leiden tot het vrijkomen van intracellulair dèbris, waaronder damage-associated molecular patterns (DAMP's). Onder andere door activatie van toll-like receptors (TLR's) kunnen DAMP's een ontstekingsreactie in gang zetten en onderhouden, met daarbij ook activatie van het humorale immuunsysteem en vorming van auto-antilichamen. Klinische studies met Rituximab, een therapeutisch antilichaam tegen B-cellen (CD20+), tonen echter wisselende uitkomsten.

Hoewel bekend is het syndroom van Sjögren gekenmerkt wordt door een chronische auto-inflammatoire reactie in de speeksel- en traanklieren, is niet bekend wat moleculair de sleutel is tot inductie en onderhoud van deze reactie. Patiënten met de aan het syndroom van Sjögren gerelateerde ziekte systemische lupus erythematosus (SLE), hebben verhoogde waarden van de DAMP high mobility group box-1 (HMGB1) en auto-antilichamen tegen HMGB1 in het serum. De serumwaarde HMGB1 correleert met ziekteactiviteit en remming van HMGB1 in muizen met lupus leidt tot minder ziekte en mortaliteit. Bekend is dat in patiënten met het syndroom van Sjögren HMGB1 eveneens verhoogd in het serum aanwezig is, maar niet correleert met ziekteactiviteit. Het is niet bekend wat de rol is van HMGB1 en anti-HMGB1 in de pathogenese van het syndroom van Sjögren.

De onderzoekslijn waar dit project onderdeel van is, is gericht op steriele onsteking in auto-immuunziekten en heeft tot doel:
1) ontwikkeling van een muismodel voor systemische lupus erythematosus en het syndroom van Sjögren om de pathogenese van de ziektebeelden te bestuderen en eventuele farmacologische interventies te testen;
2) ontrafelen van de pathogenese van systemische lupus erythematosus en syndroom van Sjögren door het karakteriseren van de moleculaire voetafdruk van de steriele ontstekingsreactie en het bepalen van de rol van autofagie in monsters verzameld in het muismodel van afkomstig van patiënten;
4) ontwikkelen van potentieel curatieve immunotherapie gericht op onderdrukking van de auto-inflammatoire respons, bijvoorbeeld door het verminderen van autofagie;
5) regenereren van aangetaste weefsels, zoals traan / speekselklier met stamcellen, na beëindiging van de auto-inflammatoire reactie

Hiertoe combineren we fundamenteel onderzoek in dieren en cellen met klinisch onderzoek. Met behulp van transgene muizen die gevoelig zijn voor auto-immuniteit bestuderen we de rol van autofagie en steriele ontsteking in de pathogenese van systemische lupus erythematosus en het syndroom van Sjögren. Moleculaire analyse met (q) PCR, Western blot, ELISA en immunohistochemie zijn veelgebruikte technieken.
Workplan
Specifiek in dit project, zullen we om te bepalen wat de rol van HMGB1 in de pathogenese van het syndroom van Sjögren, HMGB1 meten in serum- en speekselmonstes van gezonde vrijwilligers met en zonder siccaklachten en patiënten met het syndroom van Sjögren en dat vervolgens correleren met klinische, biochemische en histopathologische merkers voor ziekteactiviteit. Indien uit deze metingen blijkt dat HMGB1 mogelijk een rol speelt in de pathogenese van het syndroom van Sjögren, dan zullen we de rol van anti-HMGB1 en de negatieve correlatie tussen IgG en HMGB1 verder bestuderen door metingen in (reeds beschikbare) monsters van patiënten voor en na behandeling met Rituximab of placebo. Daarnaast zullen we in ons transgene muismodel voor Sjögren onderzoeken of behandeling met anti-HMGB1 leidt tot minder ziekte.

In deze onderzoekslijn zijn we op zoek naar masterstudenten geneeskunde, farmacie en medische / moleculaire biologie en topmaster studenten medische farmaceutische geneesmiddelen innovatie (MPDI). Wij bieden de mogelijkheid voor onderzoeksstages ('Wetenschappelijke stage' of masterstage) en (D)MD/PhD. Het precieze werkplan zal samen met de student gemaakt worden en zal afhangen van persoonlijke interesses en onze onderzoeksdoelstellingen. Indien noodzakelijk en/of gewenst kunnen vereiste cursussen gevolgd worden (GUIDE/GSMS). Bovendien, ons (inter)nationale onderzoeksnetwerk maakt het mogelijk om een deel van het onderzoek in het buitenland uit te voeren (als onderdeel van het MD / PhD-programma). Uiteraard zullen publicaties die voortvloeien uit het uitgevoerde werk (mede) geschreven door de student.
References
G. Nocturne and X. Mariette, “Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjögren’s syndrome.,” Nat. Rev. Rheumatol., no. 9, pp. 544–56, Sep. 2013.

C. G. M. Kallenberg, A. Vissink, F. G. M. Kroese, W. H. Abdulahad, and H. Bootsma, “What have we learned from clinical trials in primary Sjögren’s syndrome about pathogenesis?,” Arthritis Res. Ther., vol. 13, no. 1, p. 205, Jan. 2011.

D. A. Abdulahad, J. Westra, J. Bijzet, P. C. Limburg, C. G. M. Kallenberg, and M. Bijl, “High mobility group box 1 (HMGB1) and anti-HMGB1 antibodies and their relation to disease characteristics in systemic lupus erythematosus.,” Arthritis Res. Ther., vol. 13, no. 3, p. R71, Jan. 2011.

H. E. Harris, U. Andersson, and D. S. Pisetsky, “HMGB1: a multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease.,” Nat. Rev. Rheumatol., vol. 8, no. 4, pp. 195–202, Apr. 2012.

C. Zhang, C. Li, S. Jia, P. Yao, Q. Yang, and Y. Zhang, “High-mobility group box 1 inhibition alleviates lupus-like disease in BXSB mice.,” Scand. J. Immunol., vol. 79, no. 5, pp. 333–7, May 2014.

G. Dupire, C. Nicaise, V. Gangji, and M. S. Soyfoo, “Increased serum levels of high-mobility group box 1 (HMGB1) in primary Sjögren’s syndrome.,” Scand. J. Rheumatol., vol. 41, no. 2, pp. 120–3, Mar. 2012.

Systems analysis of primary Sjögren's syndrome pathogenesis in salivary glands identifies shared pathways in human and a mouse model. Horvath S, Nazmul-Hossain AN, Pollard RP, Kroese FG, Vissink A, Kallenberg CG, Spijkervet FK, Bootsma H, Michie SA, Gorr SU, Peck AB, Cai C, Zhou H, Wong DT. Arthritis Res Ther. 2012 Nov 1;14(6):R238.

Autophagy in immunity and inflammation. Levine B, Mizushima N, Virgin HW. Nature. 2011 Jan 20;469(7330):323-35.

Sjögren syndrome: advances in the pathogenesis from animal models. Chiorini JA, Cihakova D, Ouellette CE, Caturegli P. J Autoimmun. 2009 Nov-Dec;33(3-4):190-6.
back to toptop